营养指导
中国科学院上海营养与健康研究院研究员陈雁
陈雁，杰青/研究员，年华西医科大学儿科系研究生毕业，获硕士学位。年毕业于美国Indiana大学医学和分子遗传系，获博士学位。年-年赴美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校(UCSD)，做博士后，年－年在美国Salk研究所做博士后；年－年间在医院儿科任住院医师，年－年转华西医科大学医学分子生物学研究所任助教；年－年在美国印第安纳大学医学和分子遗传系前后任助理教授和副教授；年中科院上海生命科学研究院营养科学研究所任研究员；现任中科院上海生命科学研究院营养科学研究所所长、营养所所务主任，并任上海生科院学术委员会副主任，所事务委员会的技术转化委员会主任，任糖尿病研究团队和肿瘤研究团队的研究员，博士生导师，课题组组长；主要是运用分子生物学、细胞生物学和动物模型研究TGF-beta和营养相关疾病的细胞信号传导、基因调控、肿瘤发生机理和动物早期发育机制。
我国是全球糖尿病第一大国，但对糖尿病人的营养学干预却缺乏操作性强的手段。尽管人们都知道控制饮食是最好的方法，七分饱是最常见的饮食建议，但是几乎没有人能一天不落地坚持下来。因此，近年来有人提出了间歇性热量限制的概念，即只在一段时间内限制热量，然后恢复正常进食。
中国科学院上海营养与健康研究院研究员陈雁课题组对间歇性热量限制是否能有效干预糖尿病进行了系列研究，得到一些有意思的结果。部分研究成果近日分别发表在《营养和代谢》《科学报告》等国际期刊上。
少吃，也得人性化点儿
“从营养学角度来看二十多万年的智人进化史，在一万年前的农业革命以前，早期人类以采集和狩猎为生，那时的生活方式很有可能是以植物性食物为主，并且相对饥饿的采集与狩猎后短暂的‘暴饮暴食’相互交替。”这种人类远古时期的生活方式给了陈雁一些科研灵感。
陈雁介绍，美国南加州大学教授ValterLongo提出了模拟禁食（FMD）方法，设计如下：每个月连续5天只吃规定营养素的配方食品，第一天总热量卡，第二到五天每天卡，其他时间则可自由饮食。
“我受这两点启发，去年开始设计了一系列试验。”陈雁告诉《中国科学报》。
陈雁课题组博士生韦思颖等利用2型糖尿病小鼠模型分析了间歇性热量限制对糖尿病的干预功效。他们利用FMD对小鼠进行了间歇性热量限制，所用的配方食品是一种富含多种植物成分的低碳水化合物、低蛋白、高纤维的食物，由北京珍百年生物科技有限公司提供。小鼠按照模拟禁食（FMD）方式进食一周，其热量为对照组的30%，然后恢复一周的自由进食。
连续八周后，实验组的小鼠空腹血糖得到了显著降低，葡萄糖耐受和胰岛素敏感性得以改善，胰岛分泌胰岛素的β细胞数量增加，同时β细胞的“干细胞”标记物Ngn3的表达也得以提升。
“这些结果提示，通过FMD的间歇性热量限制能够有效地干预2型糖尿病的发生发展。而我们的研究也发现间歇性使用FMD后，小鼠的肠道菌群发生了很大的改变，部分改变与糖尿病的干预功效相关。”陈雁的第一个思路得到了验证。
他的第二个思路是，改变饮食结构中的氨基酸含量。在这一研究的基础上，韦思颖等提出了另一种新的间歇性节食方案。
“我们间歇性给予小鼠缺乏亮氨酸的饮食，隔日给予正常饮食，共重复八周。”韦思颖发现间歇性使用缺乏亮氨酸的膳食也具有干预2型糖尿病的功效。2型糖尿病小鼠的空腹血糖显著降低，胰岛β细胞数量有所增加，同时肠道菌群也发生了很大的改变。
陈雁认为这是一个开拓性的设想：氨基酸的缺乏使得人体产生某种未知因子，这种因子也许是逆转糖尿病的关键。
探寻背后原理
既然2型糖尿病小鼠能够通过热量限制进行有效干预，那么1型糖尿病呢？众所周知，1型糖尿病是胰岛细胞完全失去了产生胰岛素的功能，在体内胰岛素绝对缺乏的情况下，引起血糖水平持续升高，导致糖尿病。
陈雁课题组博士生韩若眉等分析了FMD对于1型糖尿病的干预功效。他们通过在小鼠身上注射一种药物破坏胰岛β细胞，建立1型糖尿病小鼠模型。通过间歇性使用FMD，1型糖尿病的小鼠空腹血糖显著降低，胰岛β细胞的数量也有显著增加。
“当我看到这些小鼠的胰岛细胞切片时，我很吃惊。这也就意味着间歇性热量限制对不同种类的糖尿病具有干预功能。”陈雁欣喜地看到，间歇性使用FMD展现出良好的改善代谢的效果，它甚至能促进1型和2型糖尿病小鼠的胰腺β-细胞再生，从而逆转糖尿病。
肠道菌群是关键
他们继续追踪干预起效的原因——肠道菌群，因为进食的改变对肠道菌群影响非常大。
博士生王烁等研究了肠道菌群在热量限制降低肥胖和改善代谢中的作用。他们构建了一种用抗生素清除肠道菌群的小鼠模型，发现清除肠道菌群后，小鼠能够在一定程度上抵抗由热量限制造成的体重下降，同时空腹血糖有所增加。这就意味着热量限制导致的代谢改善作用部分是通过肠道菌群介导的。
此后，通过对小鼠菌群基因测序分析发现，热量限制可以使菌群中主要的益生菌如双歧杆菌属和乳酸杆菌属水平升高，并抑制某些特定的潜在有害菌。
为进一步探究热量限制引起的菌群变化直接介导代谢表型的证据，他们还将热量限制后的小鼠肠道菌群移植给饮食诱导肥胖模型小鼠，肥胖小鼠的体重、体脂和肝脏脂肪积累均得到减轻。这一发现更加揭示了肠道菌群介导热量限制改善代谢的关键作用。
“总而言之，这一系列工作提示了热量限制特别是间歇性热量限制或间歇性氨基酸限制不失为有效的糖尿病营养干预方案，而肠道菌群部分介导了热量限制对机体代谢功能的改善作用。”陈雁说。
这一系列研究结果让陈雁也开始尝试改变饮食习惯，结果是他的体检指标得到了显著改善。
间歇性使用FMD这样既科学又符合人性的禁食方法，试试又何妨呢？不过陈雁也特别提醒了一句：目前的研究结果都是在小鼠中进行的，对糖尿病病人进行类似的营养干预还需要进一步验证，但间歇性的饮食限制方式不失为一种非常有前景的代谢性疾病干预策略。
相关论文信息：
DOI:10./s---3
DOI:10./j.heliyon.2.e
DOI:10./s---1
作者：王晨绯
来源：中国科学报(2-12-24第5版创新周刊)
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